烟曲霉菌,烟曲霉菌如何治疗

首先对明确是否烟曲霉菌肺部侵袭感染 ，1、一次痰培养不能肯定就是烟曲霉菌感染 ，其肺真菌微生物学诊断标准如下：检查气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝, 且培养连续次分离到同种真菌支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养阳性合格痰液或直接镜检或培养发现新生隐球菌乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果血清1,3-B-D葡聚糖抗原检测试验连续次阳性表血清半乳甘露聚糖抗原检测试验连续次阳性表,血清半乳甘露聚糖抗原检测试验连续次阳性。 2、真菌性肺炎如用伏立康唑治疗无效，要考虑联合治疗方案主要是两性霉素或两性霉素脂质制剂棘白菌素类药物以及具有抗曲霉活性的三哩类药物棘白菌素类药物，抗真菌治疗疗程至少应持续至肺炎基本吸收。

肺曲霉菌病的临床表现由真菌和感染者之间的相互作用所决定。侵袭性曲霉菌感染往往出现在重症免疫功能低下的患者中，包括：中性粒细胞减少患者和日益增加的非中性粒细胞减少患者（如：肺移植患者、危重症患者和使用激素的患者）。
没有上述危险因素的患者也可出现肺曲霉菌感染，这些患者早期的临床表现往往是不典型和非特异性的、很少有发热；不能忽视这些患者感染肺曲霉菌病的可能性，因为及时治疗是提高生存率的关键。
当健康成人大量接触真菌孢子时，也会导致侵袭性曲霉菌病的发生。慢性肺曲霉菌病往往发生在没有明显免疫缺陷但合并潜在肺部疾病的患者中，如：慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、结节病、既往或目前有结核（TB）感染或者非结核分枝杆菌感染。
曲霉菌性支气管炎可导致感染者出现迁延的呼吸系统症状，但是反复痰曲霉菌检测均为阴性。过敏性支气管肺曲霉菌病一般发生在合并哮喘和囊性纤维化的患者中，如果不及时治疗，可导致肺或气道的不可逆性损伤。
最近有学者提出需要对过敏性支气管肺曲霉菌病进行重新分型。外源性过敏性肺泡炎和慢性肺曲霉菌病往往发生在接触曲霉菌后。需密切关注呼吸道曲霉菌无症状定植；因为当出现免疫抑制 / 缺陷时，这种无症状定植会演变为临床肺曲霉菌感染。
肺曲霉菌感染的不同临床综合症应视为同一疾病的不同阶段。因为随着免疫抑制治疗程度的改变，肺曲霉菌病的临床综合症也会随之出现变化。
研究背景
曲霉菌是一种常见的真菌，会导致一系列临床综合症的发生。虽然吸入曲霉菌孢子很常见，但是只有很少一部分人会进展为肺曲霉菌病。曲霉菌感染的临床特点、病程和预后很大程度上由感染者的免疫抑制 / 缺陷程度所决定，虽然也有越来越多的研究提示基因在这其中发挥了重要的作用。
病原体以及患者免疫缺陷程度会决定可能会进展为哪种临床综合征（图 1）。

图 1：曲霉菌和宿主之间的相互作用。ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病。IA：侵袭性曲霉菌病。
侵袭性曲霉菌病（IA）主要发生在有严重免疫缺陷的患者中，如造血干细胞移植（HSCT）患者、实体器官移植患者，正在接受化疗或使用糖皮质激素治疗的患者。慢性肺曲霉菌病（CPA）进展较缓慢，通常发生在有慢性肺部疾病的患者中，但不伴随或只有轻度的免疫缺陷。
最近研究发现，曲霉菌性支气管炎一般发生在囊性纤维化（CF）、支气管扩张、肺移植患者和在重症监护室接受呼吸机治疗的患者中。吸入曲霉菌产生的过敏反应会导致过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）和重症哮喘的发生。
肺曲霉菌病主要由烟曲霉引起；黄曲霉常见于过敏性鼻窦炎、术后曲霉菌病和真菌性角膜炎。土霉菌是 IA 的一个常见病因，对两性霉素 B 耐药。黑曲霉是 IA 或曲霉菌性支气管炎的条件致病菌，也经常会定植在呼吸道中。
最近的研究在曲霉菌感染的临床表现方面取得了不少进展，这有助于提高曲霉菌病诊断的准确性。这篇综述会详细介绍肺曲霉菌病的临床表现及治疗。
侵袭性曲霉菌病
IA 在组织学上表现为肺组织中有曲霉菌菌丝的浸润。IA 的临床进展相对较快，从数天到数周不等。IA 一般发生在中性粒细胞减少的患者中；但是越来越多的研究指出，IA 也可发生在没有中性粒细胞减少的患者中。
1、中性粒细胞减少患者
IA 的最常见危险因素就是中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症持续时间和严重程度与 IA 的发生密切相关。血小板可能是避免 IA 发生的重要防御机制。但是血小板减少往往和中性粒细胞减少同时发生。
在中性粒细胞减少的患者中，曲霉菌感染会累及血管，导致其他器官，如：皮肤、大脑或眼睛等，发生播散感染的可能性增大（图 2）。接受异基因 HSCT 的患者和化疗后长期中性粒细胞减少的患者 IA 感染的风险更高。已有不少学者对中性粒细胞减少症患者 IA 进行了研究。
2、无中性粒细胞减少患者
IA 也经常发生在无中性粒细胞减少的患者中。最常见的危险因素是激素的使用，这经常发生在入院前。IA 也会发生在实体器官移植（特别是肺移植和心肺移植）、艾滋病（AIDS）、COPD、重症监护室（ICU）、肝衰竭和慢性肉芽肿性病变患者中。
和中性粒细胞减少患者不同，这些患者的曲霉菌感染往往不会累及血管壁。发烧并不常见，一般只出现在病程晚期（图 2）。病程的长短可以反映出患者整体免疫缺陷 / 抑制情况。病情进展相对缓慢，往往需要数周，而不是几天。影像学上没有累及血管的表现，这一点也和临床上病程相对较长相一致。

图 2：不同肺曲霉菌病的病例特点。CGD：慢性肉芽肿性病变。CPA：慢性肺曲霉菌病。GVHD：移植物抗宿主病。HSCT：造血干细胞移植。IPA：侵袭性曲霉菌病。
但影像学上缺乏典型改变也会导致诊断延迟的发生，特别是对于接受心脏移植的患者。无中性粒细胞减少患者的 IA 感染往往缺乏典型的症状和影像学改变，因此诊断通常比较困难。有研究发现，超过半数合并 IA 的肝硬化患者，IA 往往在患者死后才能得到明确诊断。对死亡 ICU 患者的尸检发现，IA 是最常见的感染相关漏诊疾病。

3、肺移植患者
曲霉菌感染是肺移植患者中最常见的真菌感染。最近一项针对实体器官移植患者的研究发现，在肺移植患者的所有真菌感染中，IA 占了 44%；这一比例高于其他实体器官中 IA 的发生率（除了心脏移植）。曲霉菌菌感染往往最早且最常累及气管和支气管。
移植患者出现发热、咳嗽和喘息等症状后行诊断性支气管镜检查或行支气管镜随访时，若发现气管或支气管内有溃疡或假膜形成，曲霉菌感染即可得到明确诊断。IA 一般发生在移植术后，往往会播散到其他器官。
预防性使用吸入或口服伏立康唑或伊曲康唑，已常规应用于那些有高危 IA 风险的肺移植术后患者。IA 最常见的的危险因素是移植前或移植后曲霉菌的定植；回顾性研究已证实，移植后曲霉菌定植是死亡率的一个独立危险因素。
其他危险因素包括：应用阿伦单抗或胸腺球蛋白、单肺移植、巨细胞病毒感染、低丙种球蛋白血症和使用单克隆抗体后出现排斥反应。一项针对接受移植的 CF 患者的研究发现，术中曲霉菌培养阳性患者发生 IA 的风险是那些培养阴性患者的 4 倍。
4、危重病患者
IA 在 ICU 中的发病率越来越高，这会导致高院内死亡率和高医疗费用的产生。ICU 中大部分 IA 患者不存在中性粒细胞减少，但往往有很多常见的危险因素，如：COPD、激素使用、多种抗生素治疗、肾功能衰竭、肝功能衰竭和糖尿病等。
许多患者的 IA 感染往往继发于脓毒症，这很可能是由于所谓的“免疫麻痹”所导致。COPD 急性加重后大量使用激素可能导致 IA 发生的风险增加。美国一个多中心研究发现，77% 的危重病 IA 患者在住院期间曾接受过大剂量激素治疗。
最近有病例报道指出，重症 H1N1 感染和体外膜肺氧合应用后继发 IA 感染。有研究指出，部分 ICU 中的 IA 感染可能是由于曲霉菌污染了空气过滤器所导致。随着危重病患者积极治疗后生存时间的延长，IA 的发生率也不断的增加。
ICU 患者中 IA 的明确诊断并不容易。由于缺乏典型的临床依据，经常导致延误诊断。ICU 患者 IA 的影像学表现往往是非特异性的，表现为实变、斑片样浸润、空洞或结节；常和肺不张、胸腔积液或成人呼吸窘迫综合征（ARDS）同时发生。
只有部分患者的病变会累及气管和支气管，几乎所有的患者都会伴随肺实质病变。支气管镜检查可能有助于发现假膜的存在。
5、健康成人
有报道指出，当健康成人大量接触曲霉菌孢子时（如：发霉的干草、树皮碎片、溺水或吸入蘑菇种植厂的粉尘），也会导致 IA 的发生。Arendrup 等报道，2 名健康成人在园艺工作（工作需接触树皮碎片）1 天后进展为 IA，症状是在接触曲霉菌后 1 或 2 周才出现。
感染源可能是潮湿的或明显的发霉环境或物体。影像学上往往表现为严重间质性肺炎或粟粒样改变，后期会进展为空洞形成。临床上需与外源性过敏性肺泡炎（EAA）进行鉴别诊断。若误诊为 EAA，可能会导致激素的使用，从而使临床症状恶化。
6、诊断方法
已有不少研究评估过中性粒细胞减少患者中曲霉菌感染诊断试验的有效性，如：真菌培养、半乳甘露聚糖（GM）测试或 PCR，但是很少有研究评估过上述测试对于非中性粒细胞减少患者的效力。除了β-D- 葡聚糖测试，其他试验中呼吸样本均优于血液样本。
数个研究证实，对于肺移植患者，支气管肺泡灌洗液（BAL）GM 和 PCR 试验均能有效诊断曲霉菌感染。GM测试根据不同研究中使用的不同诊断标准，敏感度波动于 60% 到 93% 之间。烟曲霉特异 PCR 试验的敏感度为 85%，泛真菌 PCR 试验的敏感度为 100%。
这两个测试的敏感度均高于显微镜镜检和真菌培养。显微镜镜检和真菌培养的敏感度通常均低于 50%。BAL GM 试验能有效预测患者预后。对于非中性粒细胞减少患者，BAL GM 结果≥ 2.0 往往提示预后较差。
相反，对于 HSCT 患者，血清 GM 试验比 BAL GM 试验能更有效预测患者预后。痰 PCR 试验对曲霉菌诊断也是有价值的，但是相关研究数据很少。
对于合并 IA 的重症 COPD 患者，相比真菌培养或血清 GM 试验，BAL GM 试验（诊断标准为 0.8）诊断的敏感度更高。有研究证实，BAL GM 试验对于中性粒细胞减少和非中性粒细胞减少患者敏感度均较高，但是血清GM 试验的敏感度较低。
进行多个检测（真菌培养、GM 试验和 PCR）可以增加诊断的敏感度，但是不会改善特异性。重症患者常会进行侵入性诊断检测（如：BAL），那么应如何解读曲霉菌培养或 GM 试验的阳性结果。多个测试结果均为阳性往往提示有曲霉菌感染，两次呼吸样本检测均阴性基本可以除外曲霉菌感染。
在一项针对曲霉菌培养阳性的危重症患者队列研究发现，172 名患者中只有 83 名患者考虑为疑似或确诊 IA。因此，当 ICU 患者行曲霉菌培养为阳性时，仍需行相关检查（如：胸部 CT 扫描），同时进行风险评估。
有研究指出，使用特定的临床计算方法可能有助于鉴别到底是曲霉菌定植还是感染。IA 在影像学上往往无特异性表现，以胸膜为基底的楔形阴性、结节或空洞相对较特异。对于免疫功能低下的患者，培养显示有曲霉菌往往有较高的阳性预测值。
7、治疗
一个多中心临床回顾性研究发现，使用伏立康唑治疗 IA 能显著降低死亡率。因此几乎所有指南都指出，治疗 IA首选伏立康唑。虽然前瞻性研究中绝大多数受试者均为血液系统恶性肿瘤患者或 HSCT 患者，但是对于非中性粒细胞减少患者，仍考虑首选伏立康唑治疗。
当 IA 合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑和两性霉素 B；而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康唑。静脉制剂的伏立康唑含有环糊精，该物质会累积在肾脏中，导致肾功能衰竭。但是考虑到使用伏立康唑能显著改善 IA 患者的预后，许多专家仍建议使用伏立康唑。
卡泊芬静和米卡芬静的问世为部分患者提供了新的选择。一旦开始使用伏立康唑，需密切监测血药浓度，同时关注药物间的相互作用。对于非中性粒细胞减少的 IA 患者，至少需治疗 12 周。可通过 CT 随访了解病变情况同时结合免疫抑制 / 缺陷情况来决定疗程长短。
慢性肺曲霉菌病
直到最近研究人员才意识到，CPA 正成为一个全球性的健康问题同时开始关注其发病率。CPA 会导致高发病率和死亡率，目前尚不清楚其最佳的治疗方案。因为 CPA 的高复发率，治疗通常是长期甚至是终身的。部分患者会难以耐受药物副作用或者进展为耐药。
几乎所有的 CPA 患者都会存在某种程度的呼吸系统病理改变，这些呼吸系统病理改变最终均会导致肺部空洞形成。全球范围内，既往结核感染治疗后是 CPA 最常见的危险因素。